Cell：揭示罕见的APOE 基因突变竟可阻止大脑损伤和认知障碍，有望开发出预防阿尔茨海默病的新方法

阿尔茨海默病困扰着哥伦比亚的一个大家族，这个家族几代人中，有一半人在壮年时就患上了这种疾病。但是，这个家族中的一位成员却躲过了这个看似注定的命运：尽管遗传缺陷导致她的亲属在 40 多岁时就患上了痴呆症，但她到70 多岁仍保持着健康的认知能力。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院的研究人员如今认为他们知道了原因。相关研究结果于2023年12月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread”。

之前的一项研究报告已显示，与她的亲属不同，这名女性携带了两个罕见的 APOE 基因变体拷贝，这种变体被称为“基督城突变（Christchurch mutation）”。

在这项新的研究中，这些作者利用转基因小鼠证实，基督城突变切断了阿尔茨海默病早期（一种名为β淀粉样蛋白的蛋白在大脑中积聚）与晚期（另一种名为 tau 的蛋白积聚，认知能力开始下降）之间的联系。因此，即使这位女性的大脑中充满了大量的β淀粉样蛋白，她仍然保持了数十年的头脑清醒。这一发现提出了一种预防阿尔茨海默病的新方法。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院神经病学教授David M. Holtzman博士说，“任何保护性因素都非常有趣，因为它为我们提供了这种疾病如何产生的新线索。随着年龄的增长，许多人的大脑中开始出现β淀粉样蛋白堆积。起初，他们的认知能力仍然正常。然而，多年后，β淀粉样蛋白沉积开始导致 tau 蛋白的积累。一旦出现这种情况，认知功能很快就会受损。如果我们能找到一种方法来模拟 APOE基督城突变的影响，我们或许就能阻止那些已经走上阿尔茨海默病痴呆症道路的人继续沿着这条路走下去。”

阿尔茨海默病的病程约为 30 年。头二十年左右是无声无息的；β淀粉样蛋白在大脑中缓慢积累，不会造成不良影响。然而，当β淀粉样蛋白水平达到临界点时，就会启动第二阶段，该阶段涉及多个相互关联的破坏过程：一种名为 tau 的蛋白形成缠结物，在大脑中扩散；大脑代谢减缓，大脑开始萎缩；人们开始出现记忆和思维问题。遗传性和非遗传性阿尔茨海默病患者的发病模式相同。

这个哥伦比亚家族在一个名为 presenilin-1 的基因上发生了突变，导致他们的大脑从 20 多岁开始出现过多的β淀粉样蛋白沉积。携带这种基因突变的人大脑中的β淀粉样蛋白积累得非常快，以至于到了中年就达到了临界点，开始出现认知能力下降的迹象。一个罕见的例外是，该家族的一名女性在 70 多岁时大脑中的β淀粉样蛋白含量比她的亲戚在 40 多岁时还要多，但是她的大脑损伤和认知障碍的迹象却非常轻微。

Holtzman说，“阿尔茨海默病领域最大的未解之谜之一是，为什么β淀粉样蛋白的积累会导致tau病变。这名女性的情况非常不寻常，她有β淀粉样蛋白病变，但没有太多的 tau 病变，只有很轻微的认知症状，而且很晚才出现。这提示我们，她可能掌握着β淀粉样蛋白和 tau 之间联系的线索。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.029。

2019 年的一项研究已显示，除了presenilin-1基因发生突变外，这名女性的 APOE 基因的两个拷贝也都携带基督城突变，其中APOE 是另一个与阿尔茨海默病相关的基因。但是，由于全世界只有一个人拥有这种特殊的基因突变组合，因此没有足够的数据来证实基督城突变导致她对阿尔茨海默病具有显著抵抗力，而不仅仅是一个巧合。

为了解决这个难题，Holtzma和论文第一作者Yun Chen转而研究转基因小鼠。他们选取了遗传上易产生过量β淀粉样蛋白的小鼠，并将其改造成携带基督城突变的人APOE 基因。然后，他们向小鼠大脑中注射了少量人类tau蛋白。通常情况下，在已经充满β淀粉样蛋白的大脑中引入 tau 会引发一种病理过程，即 tau 在注射部位聚集成团，然后扩散到大脑的其他部位。

这种情形并没有在携带基督城突变的小鼠体内发生。与这名哥伦比亚女性的情况一样，这些小鼠虽然出现了广泛的β淀粉样蛋白斑块，但tau病变却很轻微。这些作者发现，区别的关键在于小胶质细胞---大脑的废物处理细胞---的活动水平。小胶质细胞往往聚集在β淀粉样蛋白斑块周围。在携带 APOE基督城突变的小鼠中，β淀粉样蛋白斑块周围的小胶质细胞活动频繁，消耗和处理 tau 聚集物的效率很高。

Holtzman说，“在tau病理有效扩散到下一个细胞之前，这些小胶质细胞正在吸收tau并降解它。这阻断了大部分下游过程；没有tau病理，就不会出现神经变性、萎缩和认知问题。如果我们能模拟这种突变所产生的效果，我们或许就能使β淀粉样蛋白的积累变得无害，或至少大大降低其危害性，并保护人们免于出现认知障碍。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yun Chen et al. APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.029.

Clues to preventing Alzheimer’s come from patient who, despite genetics, evaded disease
https://medicine.wustl.edu/news/clues-to-preventing-alzheimers-come-from-patient-who-despite-genetics-evaded-disease/